TL1A/DR3細(xì)胞篩選模型

發(fā)布時間:2024/07/26分類:技術(shù)文章來源:科佰生物

背景

TL1A，亦稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類第9號染色體的TNFSF15基因編碼的II型跨膜蛋白。TL1A與TNF家族的其他成員類似，形成由β夾心組成的穩(wěn)定非共價同源三聚體結(jié)構(gòu)。TL1A最初以膜結(jié)合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。TL1A在多種免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞等。最近的研究表明，TL1A在自身免疫性疾病中異常表達(dá)包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）、牛皮癬、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性狼瘡紅斑和強(qiáng)直性脊柱炎。

DR3，亦稱為TNFRSF25，是腫瘤壞死因子受體超家族的一種細(xì)胞因子受體，由TNFRSF25基因編碼。在TNFRSF的所有成員中DR3與TNFR1具有最高的同源性。DR3是一種I型跨膜蛋白，也是一種有效的共刺激分子，類似于OX40, 4-1BB和GITR，主要在活化的和抗原刺激的T細(xì)胞上表達(dá)。DR3蛋白包含四個半胱氨酸殘基、兩個潛在的N連接糖基化位點(diǎn)、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個帶有死亡結(jié)構(gòu)域 (DD)的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。DR3是TL1A在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的唯一受體。

TL1A/DR3信號通路

在靜息的T細(xì)胞中，DR3以可溶性形式表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。活化的T細(xì)胞表達(dá)跨膜DR3。sTL1A結(jié)合DR3 （膜結(jié)合形式）激活下游信號級聯(lián)，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥。sTL1A/DR3相互作用可觸發(fā)兩種不同的信號通路，分別引起炎癥和細(xì)胞凋亡。首先，DR3的死亡結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞質(zhì)中的適配蛋白TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TRADD)結(jié)合，然后招募TNFR相關(guān)因子2 (TRAF2)和受體相互作用蛋白1 (RIP1)。這些復(fù)合物激活MAPKs (ERK、p38和JNK)、NF-κB和效應(yīng)激酶PI3K信號傳導(dǎo)。最后，激活的信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)，參與免疫相關(guān)疾病的發(fā)生。TRADD結(jié)合FAS相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD)和RIP3，激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8 (caspase-8)形成復(fù)合物，進(jìn)一步激活下游caspase通路(如caspase-3和-7)，誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡。當(dāng)caspase-8活性被阻斷時，F(xiàn)ADD、RIP3、RIP1與下游效應(yīng)分子混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL)在磷酸化后形成胞質(zhì)“壞死體”復(fù)合體。然后，MLKL寡聚到細(xì)胞膜上，導(dǎo)致壞死性細(xì)胞死亡，這是一種伴有強(qiáng)烈炎癥的細(xì)胞死亡形式。在這個過程中，NF-κB被證明可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制蛋白(c-IAP)的激活，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的負(fù)反饋調(diào)節(jié)和抑制。事實(shí)上，更多的證據(jù)表明，sTL1A與DR3的連接優(yōu)先誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的促炎途徑而不是凋亡。

TL1A/DR3信號的下游作用包括產(chǎn)生幾種關(guān)鍵的因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17，以及IL-2、IL-4、IL-13，這些促炎因子表達(dá)上調(diào)，并可能產(chǎn)生致病作用。

也有文章揭露，在體內(nèi)通過可溶性TL1A觸發(fā)DR3可促進(jìn)抗原特異性CD8(+) T細(xì)胞的增殖和積累，以及它們向CTL的分化。此外，DR3也作為記憶性CD8(+) T細(xì)胞的共刺激受體，其被觸發(fā)時會增強(qiáng)內(nèi)源性抗原特異性記憶CD8(+) T細(xì)胞的二次擴(kuò)增。因此，DR3（TNFRSF25）激動劑，可能潛在地用于增強(qiáng)旨在誘導(dǎo)人類抗腫瘤CD8(+) T細(xì)胞的免疫原性從而達(dá)到抗腫瘤的作用。目前處于臨床I期的抗體藥物PTX-35，就是一種用于T細(xì)胞擴(kuò)增的新型TNFRSF25激動劑。PTX-35協(xié)同腫瘤抗原負(fù)載gp96共刺激CD8+ T細(xì)胞激活DC，增強(qiáng)先天性免疫和繼發(fā)性免疫，從而產(chǎn)生有效的腫瘤殺傷效應(yīng)細(xì)胞和長期記憶。

TL1A/DR3藥物研發(fā)進(jìn)展

2023年10月23日，羅氏宣布收購Telavant，獲得其在研核心產(chǎn)品TL1A抗體RVT-3101，因此越來越多的藥企布局TL1A/DR3藥物的研發(fā)。目前關(guān)于TL1A靶點(diǎn)，在研藥物有單抗也有雙抗，主要針對克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等IBD疾病。關(guān)于DR3靶點(diǎn)，目前就只有PTX-35在研。